No More Heroes III, profesyonel suikastçı Travis Touchdown rolünü üstlendiğiniz üçüncü şahıs aksiyon-macera oyunudur. Oyun, oyuncunun yarı zamanlı mini oyunlar ve suikast görevleri gibi çeşitli yan etkinlikler üstlenerek kurgusal "Santa Destroy" şehrini keşfettiği ve serinin ilk oyununda görülen açık dünya formatına dönüşü işaret ediyor.
Geçmiş oyunlardan farklı olarak, şehir artık Travis'in yeni modifiye motosikletiyle geçebileceği beş benzersiz bölgeye bölünmüştür.