Orijinal No More Heroes oyununun on yıl sonrasında geçen No More Heroes III Santa Destroy'daki eski evine geri dönen Travis Touchdown'un hikayesini takip ediyor. Travis Touchdown, Santa Destroy'a vardığında denizde yüzen dev bir yapay metropol ve şehrin yukarısında gizemli uçan bir cisim ile karşılaşır. Bu garip yeni dünyada çılgın tehlikeli suikastçilerle yüzleşmek zorunda kalacaksınız.
Robin Atkin Downes ve Paula Tiso'nun Travis Touchdown ve Sylvia Christel karakterleri rollerine geri dönmesinin yanı sıra No More Heroes III RIZE müzik grubunun üyesi Nobuaki Kaneko tarafından bestelenen tamamen yeni orijinal bir müzik içeriyor.