Hikaye modunda Luigi, Mario, Peach ve Toad lüks bir otele davet ediliyor fakat King Boo'nun bunu Mario ve arkadaşlarını yakalamak için planladığı ortaya çıkınca rüya aniden kabusa dönüşüyor. Professor E. Gadd'in yardımıyla birlikte bir kez daha isteksiz ve korkak kahraman Luigi oteli hayaletlerden temizleyip arkadaşlarını kurtarmaya çalışıyor. Bu kez yanında yeni özelliklere sahip Poltergust G-00 elektrikli süpürgesi ve Gooigi var.
Hikaye modunun yanı sıra oyunda sekiz oyunculu bir co-op modu ScareScraper bulunuyor. Odaları hayaletlerden temizleyip altın topladığınız bu mod hem çevrimiçi hem de kanepe co-op olarak oynanabilecek.