Mutation (mutasyon), Valve'ın her hafta Left 4 Dead 2 oyuncularına sunduğu bir haftalık geçici mod olarak tanımlanabilir. Bu modların amacı oyunculara L4D 2 dünyasında daha önce yaşamadıkları tecrübeleri yaşatmak. Geçmişte yayınlanmış olan "Realism Versus" mutasyonunu ele alalım. Bu mod etrafta bulunan eşyaların dikkat çekici parlaklıklarını iptal eden, zombileri güçlendirip, cadıları neredeyse ölümsüz hale getiren bir moddu. Sıradaki şanslı mutasyonların adları "Gib Fest" ve "Chansaw Messacre".
İki farklı mutasyon, iki farklı platform için geliyor. PC kullanıcıları için yayınlanacak olan Gib Fest ile seçtiğimiz karakterler sınırsız mermili M60' lara sahip olacaklar. Xbox 360 oyuncuları ise Chainsaw Messacre sayesinde (adından da anlaşıldığı gibi) gaz sıkıntısı yaşamayacağınız elektrikli testereler ile donatılacaklar.
Her ay yapılan oylamalar sonucunda tekrar seçilebilen geçmiş mutasyonlarla L4D 2 hala oyuncuları en çok başında tutan çoklu oyuncu yapımlardan bir tanesi. Hala denememiş olanlar varsa yapım hakkındaki detaylı bilgilere
buradan ulaşabilir.