Oyun Samus'un hikayesini ve Metroid Fusion oyunundaki olaylardan sonrasını ele alıyor. Samus, Galaktik Federasyon'a gönderilen gizemli bir iletiyi araştırmak için ZDR gezegenine iniş yapıyor.  Uzak gezegen, uzaylı yaşam formları tarafından istila edilir. Samus her zamankinden daha çevik ve yetenekli olarak karşımıza çıkıyor. Ancak ZDR'nin derinliklerine indikçe türlü belalar da peşini bırakmıyor.